Лікування туберкульозу: побічні реакції терапії, фактори та групи

Ототоксичні побічні реакції від протитуберкульозних препаратів

Провідним методом лікування хворих на туберкульоз є поліхіміотерапія, спрямована на знищення збудника туберкульозу. В даний час розроблені стандартизовані схеми хіміотерапії для нових та повторних випадків захворювання, які передбачають одночасне застосування 4 протитуберкульозних препаратів I ряду в інтенсивній фазі протягом 2 місяців, з подальшим переходом на 2 препарату ще 4 місяці.

Хворих на мультирезистентний туберкульоз лікують за стандартним або індивідуалізованим режимів хіміотерапії (щодо профілю медикаментозної чутливості мікобактерій туберкульозу) із застосуванням 5 препаратів I і II ряду в інтенсивну фазу протягом 8 місяців з подальшим переходом на 4 препарату ще 12 місяців.

Особливістю інтенсивної фази мультирезистентного туберкульозу є обов’язкове включення в схему лікування пацієнтів препаратів з групи аміноглікозидів (стрептоміцин, канаміцин, амікацин) або поліпептидів (капреоміцин), незалежно від чутливості мікобактерій туберкульозу до них.

Основною метою таких курсів терапії є протиепідемічний ефект, тобто припинення бактеріовиділення у хворих на туберкульоз та запобігання виникнення або ампліфікації медикаментозної резистентності до протитуберкульозних препаратів.

Негативним аспектом поліхіміотерапії є побічні реакції від протитуберкульозних препаратів, які дають нейро-, від-, гепато-, а також нефротоксичний ефект, що також впливає на результат лікування пацієнтів і може бути причиною функціональних і органічних порушень.

Обмежена кількість протитуберкульозних (5 препаратів I ряду та 5 груп препаратів II ряду) не дозволяє здійснювати корекцію лікування при виникненні побічних реакцій, і в багатьох випадках доводиться відміняти препарат або припиняти лікування.

Такі заходи негативно впливають на ефективність терапії хворих і сприяють розвитку медикаментозної резистентності. Тому основним завданням при лікуванні пацієнтів з туберкульозом є профілактика виникнення побічних реакцій шляхом заміни патогенетичних лікарських засобів, ретельний моніторинг побічних реакцій для їх своєчасного усунення без скасування протитуберкульозних препаратів.

Виділяють побічні реакції, які можуть бути усунені, і ті, які не усуваються. Серед усіх побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів найбільш важкі наслідки дають ототоксичні реакції від застосування аміноглікозидів. У багатьох випадках ці реакції не усуваються і можуть призвести до повної втрати слуху.

До груп ризику з можливими побічними реакціями на протитуберкульозні препарати відносяться хворі:

• похилого віку,
• пацієнти зі зниженою масою тіла,
• ті, що зловживають алкоголем,
• вагітні жінки або кормащие немовлят груддю,
• пацієнти з хронічною нирковою або печінковою недостатністю,
• ВІЛ-інфіковані,
• особи з алергічними захворюваннями,
• анемією,
• цукровий діабет.

Одним з факторів ризику, які сприяють виникненню тяжких побічних реакцій при проведенні хіміотерапії, є розвиток полігіповітамінозу при активному туберкульозі і внаслідок специфічної дії протитуберкульозних препаратів на обмін вітамінів.

Виникає дефіцит та дисбаланс в обміні більшості вітамінів групи В, вітаміну С, а також жиророзчинних вітамінів А і Е. При поліхіміотерапії збільшується вихідний дефіцит вітамінів В, переважно за рахунок його біологічно активної форми — тиаминдифосфата (ТДФ, кокарбоксилази), С, Е, А — основних компонентів антиоксидантної системи.

Дисбаланс поглиблюється при використанні аміноглікозидів та ізоніазиду, що клінічно може проявлятися у вигляді:

• безсоння,
• тремору,
• судом,
• порушення чутливості,
• периферичної полінейропатії,
• ураження вестибулокохлеарного і зорового нервів.

З-за важких наслідків ототоксичних реакцій стрептоміцин був виключений із стандартних схем лікування хворих з новими і повторними випадками туберкульозу. Його призначення можливе тільки у виняткових випадках при поганій переносимості інших протитуберкульозних препаратів I ряду.

Аміноглікозиди застосовуються тільки для лікування пацієнтів з мультирезистентним туберкульозом, однак ситуація ускладнюється тим, що, згідно з сучасними рекомендаціями, тривалість їх використання для підвищення терапевтичного ефекту збільшилася з 6 до 8 місяців. Отже, таке лікування супроводжується виникненням побічних реакцій.

Не важкі прояви цих реакцій (зниження слуху, яке визначається тільки при аудіометрії) не вимагають відміни аміноглікозидів і капреоміцину, оскільки в цих ситуаціях оцінюється користь (порятунок життя) і шкода (тяжкість ототоксичних реакцій) для пацієнтів.

Дію ототоксичних антибіотиків на внутрішнє вухо обумовлено особливостями проникнення через структури гематолабиринтного і перилимфатично-ендолімфатичного бар’єрів і безпосереднім впливом на чутливі структури внутрішнього вуха.

Дегенеративно-атрофічний процес, що розвивається в нейрорецепторных утвореннях спірального органу, має нерівномірний перебіг, посилюючись в області нижніх завитків. Висока чутливість елементів завитків базального відділу при різних тиологических впливах на орган слуху пояснюється тим, що базальні відділи стрижня і завитки краще васкуляризовані, ніж апікальна частина.

Істотно впливають на ступінь ураження органу слуху при антибіотикотерапії дози і спосіб введення препарату. Виникнення кохлеарних порушень сприяють також повторні введення антибіотиків. Чим коротше інтервал між двома курсами введення антибіотиків, тим більш важкими бувають ототоксичні поразки.

Частота і ступінь ускладнень при проведенні антибіотикотерапії певним чином залежать і від функціонального стану органа слуху. Визначено, що блокада звукопровідності в середньому вусі сприяє підвищення проникнення гемато-лабіринтового бар’єру, що в свою чергу, створює комплекс сприятливих умов для ураження звуковоспринимающих елементів внутрішнього вуха.

Ототоксичну дію антибіотиків у чому залежить від стану органів і систем хворого, в першу чергу, від функціонального стану нирок. В залежності від порушень функції нирок зростає концентрація антибіотиків у крові. При цьому спостерігається тривале зберігання препарату в організмі, що не може не впливати на прояви його ототоксичних властивостей. Порушення мікроциркуляції в вертебрально базилярном басейні може бути фактором, який призводить до виникнення і розвитку нейросенсорної приглухуватості. Тому доцільно виділити осіб із зазначеними змінами в групу «ризику» можливого розвитку ураження звукового аналізатора при лікуванні аміноглікозидами. Факторами виникнення ототоксичних побічних реакцій в інтенсивній фазі основного курсу противотуберкулезнои хіміотерапії є:

• супутні запальні захворювання органу слуху,
• травми черепа,
• порушення мозкового кровообігу,
• менінгіт,
• міозит,
• міастенія в анамнезі,
• призначення комбінації ототоксичних препаратів, їх тривале застосування.

У багатьох випадках гостру сенсоневральну приглухуватість не вдається діагностувати своєчасно, тому що хворі не пред’являють скарг на ранніх стадіях цього ускладнення. Скарги на погіршення слуху пацієнти пред’являють, коли ускладнення характеризується середнім та тяжким перебігом.

При гострої нейросенсорної приглухуватості внаслідок побічної дії аміноглікозидів випадання слуху відбувається на високих частотах — 2000 Гц і вище. Тому при збереженні слуху на частотах 1000 Гц або до 2000 Гц при силі звуку до 20 дБ, хворий розрізняє майже шепіт на відстані 5 м, що також сприяє утрудненню діагностики ускладнення при огляді лікарем без проведення аудіометричного дослідження. А це призводить до того, що несвоєчасно діагностоване ускладнення в інтенсивній фазі основного курсу протитуберкульозної хіміотерапії призводить до стрімкого прогресування гострої сенсоневральної приглухуватості і як наслідок — до повної втрати слуху.

У хворих на мультирезистентний туберкульезом легенів з гострою сенсоневральною приглухуватістю необхідно враховувати тривалість терапії, а також те, що в будь схемою входять препарати з групи аміноглікозидів або капреоміцин, що робить неможливим призначення в цей період судинних препаратів (кавінтон, ноотропіл, трентал та інші), як це рекомендується робити. Застосування цих препаратів ще більше підсилює токсичний ефект протитуберкульозних антибіотиків в інтенсивній фазі хіміотерапії. Таке прогресуюче погіршення слуху у цього контингенту пацієнтів (іноді до повної глухоти) обумовлено тим, що судинні препарати сприяють ще більшому доступу високих концентрацій ототоксичних препаратів в рецепторні зони слухового аналізатора.

Що стосується діагностики і моніторингу гострої сенсоневральної приглухуватості, то в даний час не всі протитуберкульозні заклади мають у своєму штаті вузького спеціаліста — отоларинголога, який би професійно володів цією проблемою, що призводить до несвоєчасної діагностики такого ускладнення.

Отоларингологи загальної практики, до яких звертаються хворі з-за зниження слуху або шум у вухах, не завжди враховують протитуберкульозне лікування, яке вони продовжують приймати. У більшості випадків пацієнти приховують захворювання на туберкульоз і прийом протитуберкульозних препаратів, що призводить до неправильного їх лікування з приводу гострої сенсоневральної приглухуватості на тлі протитуберкульозної поліхіміотерапії.

На сьогоднішній день не розроблені загальновизнані підходи до усунення ототоксичних побічних реакцій на різних етапах проведення протитуберкульозної хіміотерапії. Розробка стандартних схем профілактики гострої сенсоневральної приглухуватості та призначення лікування у хворих на туберкульоз легень в інтенсивній фазі хіміотерапії, які стали загальноприйнятими, є досить актуальною.